方平教授：塞瑞替尼是目前临床应用较为广泛的二代ALK抑制剂。ASCEND-4研究是塞瑞替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的III期随机对照研究，采用750mg/d的给药剂量，胃肠道不良反应（AE）包括腹泻、恶心、呕吐等症状较多，导致患者依从性不高。

基于ASCEND-4研究结果，ASCEND-8将塞瑞替尼剂量调整为450mg/d随餐服用，对比750mg/d空腹剂量，塞瑞替尼450mg/d随餐服用整体人群ORR达到78%，DCR可达90.4%。值得注意的是，肺癌脑转移患者ECOG评分相对较低、生活质量和预后较差，而ASCEND-8研究显示塞瑞替尼450mg/d也能为脑转移患者带来获益。

ASCEND-4研究中亚裔人群的中位PFS为26.3个月，目前ASCEND-8研究最长随访时间已超过25个月、而中位PFS仍未达到，期待后续450mg剂量组PFS发布的最终结果，相信一定会不亚于750mg/d剂量组。

胃肠道AE是ALK抑制剂常见的类型，塞瑞替尼导致的胃肠道AE主要是由于肠道中塞瑞替尼局部浓度过高，直接刺激胃肠道粘膜所导致。在ASCEND-8研究中，塞瑞替尼的给药剂量从750mg/d下调至450mg/d，同时通过随餐给药的方式提高塞瑞替尼的肠道吸收，减少局部刺激性，从而改善塞瑞替尼的胃肠道耐受性。研究结果显示，塞瑞替尼450mg/d剂量AE明显改善，腹泻、恶心、呕吐等AE发生率低于750mg/d剂量组，尤其是3/4级AE仅1%。

从临床试验回到真实世界研究，2019年世界肺癌大会（WCLC）中公布的一项真实世界研究，展示了中国人群塞瑞替尼450mg/d随餐治疗的疗效及安全性数据。该研究纳入了2018年10月9日～2019年3月25日期间四川省8家医疗机构共51名ALK/ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者均接受了塞瑞替尼450mg/d口服靶向治疗。值得注意的是，这项真实世界研究中有56.9%的患者ECOG评分≥2分，而在ASCEND-8研究中，ECOG评分≥2分的患者仅占15.9%，这项真实研究是具有临床参考意义的。研究结果显示，塞瑞替尼450mg/d随餐给药方式在中国人群中同样具有较好的安全性及近期疗效数据。同ASCEND-8研究相比，塞瑞替尼在中国患者真实世界中的AE发生率更低，依从性更好，远期疗效值得期待。

图2 塞瑞替尼450mg真实世界研究

综上所述，塞瑞替尼减量至450mg/d治疗，不仅降低了患者的经济负担，同时也获得了良好的疗效，不良反应降低，提高了患者的依从性和生活质量。